A síndrome do intestino irritável é uma condição já muito bem conhecida. No entanto, há novos insights sobre a fisiopatologia da SII que oferecem a promessa de novas perspectivas para o tratamento e gestão clínica aprimorada. Neste post, vamos estudar um artigo de revisão, que apresenta informações sobre o papel da ativação imunológica no desenvolvimento da dor abdominal na SII.
Dois sistemas neuronais intricados inervam o trato gastrointestinal: uma extrínseca, conectada ao sistema nervoso central - ou seja, a medula espinhal e o cérebro - e uma intrínseca, o sistema nervoso entérico, localizado na parede intestinal. O sistema nervoso entérico controla a motilidade intestinal, a digestão e a defesa da barreira, independentemente do sistema nervoso central. Ele é comumente referido como o 'segundo cérebro' devido à sua diversidade de tipos de células neuronais e complexidade.
A dor visceral é a dor originada em órgãos internos, geralmente espalhada e difícil de localizar com precisão, atribuída à grande divergência de entradas sensoriais em direção ao sistema nervoso central. Embora a dor visceral possa ser desencadeada por um processo inflamatório óbvio, por exemplo, nos casos de apendicite aguda, úlceras intestinais ou infecções entéricas, suas origens em distúrbios gastrointestinais funcionais, como a SII, muitas vezes estão longe de ser claras.
Os nociceptores são neurônios especializados em detectar estímulos prejudiciais no trato gastrointestinal. Eles estão localizados nos gânglios da raiz dorsal e podem ser subdivididos em diferentes tipos com base na localização de seus campos receptivos na parede intestinal. A parte superior do trato gastrointestinal e o cólon superior são inervados por aferentes toracolombares, enquanto o cólon inferior e o reto são inervados por aferentes toracolombares e lombossacrais. Cerca de 25% desses aferentes espinhais são inativos, mas se tornam ativos durante condições inflamatórias.
Os neurônios detectores de dor têm uma variedade de canais e receptores que permitem a detecção de estímulos nocivos e não nocivos. Eles também têm receptores que reduzem a atividade nervosa após a ativação, resultando em um efeito analgésico. Um recente estudo em camundongos definiu sete subtipos de neurônios que inervam o cólon, sendo cinco subtipos presentes em neurônios DRG (gânglios da raiz dorsal) toracolombares e lombossacrais, e dois subtipos adicionais presentes quase exclusivamente em neurônios DRG lombossacrais que inervam a parte mais distal do cólon através do nervo pélvico.
A descrição da hipersensibilidade visceral (VHS) é apresentada como um sinal anormal de dor na víscera, manifestado por uma resposta dolorosa a estímulos normalmente inofensivos e/ou uma resposta exagerada a estímulos dolorosos (hiperalgesia). O artigo destaca a importância da VHS como um biomarcador para SII, sugerindo que a maioria dos pacientes com SII possuem VHS. A hipersensibilidade é resultado de um desequilíbrio entre a entrada excitatória e inibitória nos nociceptores. A dor pode resultar de uma entrada excitatória aumentada ou da liberação reduzida de endorfinas e encefalinas, que reduzem a sinalização da dor. Mecanismos pró-nociceptivos são descritos como os principais responsáveis pela percepção da dor visceral anormal, com a ativação direta das terminações nervosas e/ou aumento da excitabilidade dos nociceptores.
A ativação direta dos terminais nervosos aferentes por mediadores excitatórios, como proteases, histamina e serotonina, pode contribuir para o aumento do sinal de dor e da hipersensibilidade visceral na SII. Isso pode ocorrer devido ao desequilíbrio entre estímulos pró e anti-nociceptivos. Biópsias de mucosa de pacientes com SII têm níveis aumentados desses mediadores, e sua aplicação a aferentes viscerais têm mostrado aumentar a atividade nervosa. Citoquinas como IL-1β e IL-6 também podem ativar diretamente aferentes viscerais.
Sobre a ativação imune na SII
Estudos mostram que pacientes que desenvolvem SII após uma infecção gastrointestinal apresentam aumento no número de células imunes, especialmente células T e mastócitos, em biópsias do cólon. Uma análise de 22 estudos mostrou um aumento de células T CD3+ no cólon sigmóide de pacientes com SII em comparação com controles. Dados sobre a expressão gênica e níveis de citocinas em pacientes com SII são inconsistentes, no entanto, estudos recentes sugerem que a ativação imune pode estar presente em um subgrupo de pacientes com SII, com aumento dos níveis séricos e da expressão gênica de marcadores inflamatórios. Os sintomas, no entanto, não estão fortemente associados ao perfil de citocinas.
O número de mastócitos em pacientes com SII é controverso, com estudos relatando números aumentados, semelhantes ou diminuídos. A liberação de mediadores de mastócitos, como histamina e triptase, foi encontrada em biópsias colônicas de pacientes com SII e mastócitos desgranulados foram encontrados próximos aos nervos da mucosa do cólon, correlacionando-se com a gravidade e frequência da dor abdominal. Estudos mais recentes sugerem que há uma menor distância entre mastócitos IgE+ e fibras nervosas em indivíduos com SII em comparação com controles saudáveis, o que se correlaciona inversamente com a gravidade da dor.
Vários estudos relataram aumento na contagem de células imunes, particularmente de células T e mastócitos, em biópsias colônicas de pacientes com SII. O papel dos mastócitos na SII é apoiado pela observação de que mediadores de mastócitos, como histamina e triptase, são liberados por biópsias colônicas de pacientes com SII e que mastócitos desgranulados estão localizados próximos aos nervos na mucosa colônica. O sistema imunológico adaptativo também pode desempenhar um papel na SII, com um número e ativação mais elevados de células B mucosas e células plasmáticas observadas no intestino delgado de pacientes com SII. A endomicroscopia confocal, uma técnica de imagem endoscópica, mostrou que antígenos alimentares aplicados à mucosa duodenal podem levar a uma resposta mucosa imediata e grave na maioria dos pacientes com SII, sugerindo ativação imunológica a antígenos alimentares tanto no intestino delgado quanto no intestino grosso de pacientes com SII.
As células mastócitas desempenham um papel em várias funções fisiológicas no corpo, incluindo a manutenção da homeostase tecidual e defesa contra micróbios. No trato gastrointestinal, elas estão localizadas próximas a vasos sanguíneos e fibras nervosas, e podem detectar e sinalizar perigo. Elas podem ser ativadas por diferentes mecanismos, incluindo a ligação de receptores em sua superfície e vias dependentes e independentes de IgE. As células mastócitas estão implicadas na patogênese da SII devido ao aumento de seu número e status de ativação na mucosa intestinal desses pacientes e sua associação com dor abdominal.
O estresse psicológico, traumas de vida importantes e eventos adversos estão associados à SII. O estresse causa a degranulação de mastócitos, incluindo no intestino, e o hormônio CRH (hormônio liberador de corticotrofina) pode desempenhar um papel nesse processo. Mastócitos intestinais podem ser expostos ao CRH por meio de diferentes vias, e o CRH liberado pelos mastócitos pode promover um ambiente inflamatório nos tecidos.
O texto destaca que a estabilização de mastócitos pode ser uma estratégia interessante para tratar pacientes com SII, uma vez que essas células têm papel importante na doença. O tratamento com dissódio cromoglicato e cetotifeno mostraram resultados positivos em reduzir a dor abdominal e melhorar a consistência das fezes em pacientes com SII. Além disso, relatos de casos indicam que o omalizumabe, um anticorpo monoclonal anti-IgE, também pode melhorar os sintomas de SII em pacientes com asma grave. Novas abordagens terapêuticas que visam a prevenção da degranulação de mastócitos usando anticorpos monoclonais que visam o receptor KIT ou Siglec-8 podem ser promissoras para tratar a SII, embora ensaios clínicos ainda sejam escassos.
O sistema imunológico da mucosa é moldado e educado pela microbiota, e o interesse em direcionar a microbiota para tratar a SII cresceu exponencialmente. Embora haja evidências de disbiose em pacientes com SII, nenhuma cepa bacteriana específica ou mecanismos potenciais foram identificados como tendo um papel causal na sinalização anormal da dor. O efeito terapêutico limitado do antibiótico rifaximina também questiona se a microbiota é de fato um alvo relevante. Da mesma forma, ainda não está claro quais micro-organismos são benéficos e poderiam ser selecionados para transferir para pacientes com SII a fim de restaurar uma microbiota "saudável". Isso provavelmente explica por que os resultados obtidos com o transplante de microbiota fecal e probióticos em SII são bastante controversos. Portanto, é necessária uma compreensão mais profunda do papel da microbiota na indução e/ou manutenção da dor visceral antes de considerá-la um importante alvo terapêutico.
Embora haja evidências de que a ativação imunológica, especialmente a ativação de mastócitos, contribui para a sinalização de dor anormal no intestino, um dos principais desafios continua sendo identificar quais são os gatilhos que eventualmente interrompem o sistema imunológico intestinal. Outro desafio é identificar e caracterizar subpopulações de pacientes que compartilham os mesmos mecanismos fisiopatológicos para melhor desenhar ensaios clínicos e melhorar a escolha do tratamento apropriado. Portanto, embora haja luz no fim do túnel, ainda há um longo caminho a percorrer antes que tenhamos uma imagem clara do papel da ativação imunológica na SII.
Aguilera-Lizarraga, J., Hussein, H. & Boeckxstaens, G.E. Immune activation in irritable bowel syndrome: what is the evidence?. Nat Rev Immunol 22, 674–686 (2022). https://doi.org/10.1038/s41577-022-00700-9